december 2020 • Lancet

Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK

Voysey M., et al.

DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32661-1

Content curated by:David Rodrigues

Key message

Este artigo reporta uma análise da eficácia e segurança da vacina ChAdOx1 nCov-19 (vacina Oxford AstraZeneca) e inclui dados de quatro ensaios clínicos aleatorizados e controlados actualmente ainda em curso no Reino Unido, Brasil e África do Sul. Os participantes com 18 anos ou mais foram designados aleatoriamente (1: 1) para a vacina ChAdOx1 nCoV-19 ou controle (vacina meningocócica do grupo A, C, W e Y ou solução salina). Os participantes do grupo ChAdOx1 nCoV-19 receberam duas doses contendo 5 × 1010 partículas virais (dose padrão; coorte SD / SD); um subconjunto no estudo do Reino Unido recebeu meia dose como primeira dose (dose baixa) e uma dose padrão como segunda dose (coorte LD / SD). A análise de eficácia primária incluiu COVID-19 sintomático em participantes soronegativos com um esfregaço positivo para teste de amplificação de ácido nucleico mais de 14 dias após uma segunda dose da vacina. Os participantes foram analisados ​​de acordo com o tratamento recebido, com corte de dados em 4 de novembro de 2020. A eficácia da vacina foi calculada como 1 - risco relativo derivado de um modelo de regressão de Poisson robusto ajustado para a idade e os resultados apontam para uma eficácia global das duas doses de 70,4% (significando um muito considerável decréscimo na incidência de COVID19 no grupo que faz a vacina) e um perfil de segurança aceitável.

Analysis

Population

A vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) foi desenvolvida na Universidade de Oxford e consiste em um vetor adenoviral de chimpanzé incapaz de replicação ChAdOx1, contendo o gene da glicoproteína de superfície estrutural SARS-CoV-2 (proteína spike; nCoV-19). Após o início do ensaio clínico de fase 1 no Reino Unido (COV001) em 23 de abril de 2020, três outros ensaios clínicos aleatorizados da vacina candidata foram iniciados no Reino Unido (COV002), Brasil (COV003) e África do Sul (COV005). Um outro estudo de fase 1/2 foi recentemente iniciado no Quênia e não é relatado no artigo. Os resultados de imunogenicidade do estudo de fase 1/2 do Reino Unido, COV001, em 1.077 adultos saudáveis ​​com idade entre 18–55 anos e uma coorte de fase 2 em COV002 em adultos mais velhos (≥56 anos) foram publicados e mostram um perfil de segurança aceitável, com títulos de anticorpos mais elevados após uma segunda dose de vacina. O estudo de fase 1 (COV001) incluiu uma coorte de eficácia e os estudos de fase 2 e 3 (COV002, COV003 e COV005) expandiram a inscrição para uma população mais ampla de participantes com maior probabilidade de exposição ao vírus, como profissionais de saúde. Os critérios de exclusão foram reduzidos para estudos de fase 3, de modo que adultos mais velhos e indivíduos com uma variedade de comorbilidades também fossem incluídos.

Method

Este artigo apresenta a análise interina de eficácia e segurança de ensaios clínicos aleatorizados de ChAdOx1 nCoV-19. Esta análise provisória da eficácia e segurança da vacina ChAdOx1 nCoV-19 inclui dados de quatro ECA controlados actualmente em curso em três países: COV001 (fase 1/2; Reino Unido), COV002 (fase 2/3; Reino Unido) , COV003 (fase 3; Brasil) e COV005 (fase 1/2; África do Sul). A eficácia provisória é avaliada por uma análise global agrupada pré-especificada combinando dados de COV002 e COV003. A segurança da vacina é avaliada com dados de todos os quatro estudos. Três dos estudos têm ocultação simples e tem dupla ocultação (COV005). A eficácia primária foi avaliada em participantes que receberam duas doses da vacina. Todos os quatro estudos incluíram participantes que receberam duas doses, com uma dose de reforço incorporada nos três ensaios que foram inicialmente projetados para avaliar uma dose única de ChAdOx1 nCoV-19 em comparação com o controle (COV001, COV002 e COV003), mas após a revisão dos dados de resposta de anticorpos do COV001 decidiu-se alterar o protocolo e passar para duas doses. A análise dos dados só foi finalizada em 4 de novembro, com amplo feedback dos reguladores. Apesar das pequenas diferenças entre os estudos, há consistência suficiente para justificar a proposta de análise agrupada de dados, o que fornecerá maior precisão para os resultados de eficácia e segurança do que pode ser alcançado em estudos individuais e fornece uma compreensão mais ampla do uso da vacina em diferentes populações. COV001 (Reino Unido) Ensaio clínico de fase 1/2 ocultação simples. Começou em 23 de abril de 2020, e inscreveu 1.077 voluntários saudáveis ​​com idades entre 18-55 anos, em cinco localizações no UK. Participantes adultos saudáveis ​​inscritos após triagem para excluir aqueles com condições de saúde pré-existentes. Os participantes foram atribuídos aleatoriamente 1:1 para receber ChAdOx1 nCoV-19 numa dose de 5 × 1010 partículas virais (dose padrão), medida por espectrofotometria ou vacina meningocócica do grupo A, C, W e Y conjugada (MenACWY) como controlo. COV002 (Reino Unido) Estudo de fase 2/3 ocultação-simples. Começou em 28 de maio de 2020, e inscreveu participantes em 19 centros de estudo em Inglaterra, País de Gales e Escócia. Os participantes incluíam profissões com alta exposição possível ao SARS-CoV-2, como ambientes de saúde e assistência social. Criaram-se dois grupos de dosagem diferentes: participantes que receberam uma dose baixa da vacina (2 · 2 × 1010 partículas virais) na primeira dose e foram reforçados com uma dose padrão (no grupo LD / SD), e coortes subsequentes que foram vacinadas com duas vacinas de dose padrão (grupo SD / SD). As coortes de 18–55 anos foram originalmente planeadas como coortes de eficácia de dose única. No entanto, o protocolo foi modificado em 20 de julho de 2020, para oferecer uma segunda dose aos participantes dessas coortes como resultado de respostas de reforço robustas identificadas na avaliação das primeiras coortes de imunogenicidade. COV003 (Brasil) Estudo ocultação-simples de fase 3 realizado no Brasil que começou em 23 de junho de 2020. O foco do recrutamento foi direcionado àqueles com alto risco de exposição ao vírus, incluindo profissionais de saúde em seis locais em todo o Brasil. Os participantes tinham 18 anos ou mais e este estudo incluiu indivíduos com condições de saúde pré-existentes estáveis. Todos os participantes receberam duas doses da vacina em uma dose de 3,5–6,5 × 1010 partículas virais com administração de até 12 semanas de intervalo (meta de 4 semanas), após uma alteração do protocolo em 28 de julho de 2020, para incluir reforço grupos. COV005 (África do Sul) Estudo ocultação-dupla de fase 1/2 realizado na África do Sul em adultos saudáveis ​​com idade entre 18-65 anos, sem HIV que começou em 28 de junho de 2020. Uma coorte de imunogenicidade adicional de pessoas com HIV também foi inscrita, mas não está incluída nesta análise provisória. Todos os participantes receberam duas doses da vacina em uma dose de 3,5–6,5 × 1010 partículas virais, com doses administradas com intervalo de 4 semanas. Aleatorização e ocultação Nas coortes de eficácia para todos os estudos, os participantes foram aleatorizados 1: 1 para receber ChAdOx1 nCoV-19 ou um o seguinte controlo: COV002 - MenACWY COV003 - MenACWY na primeira e solução salina na 2ª dose COV005 - Solução salina em ambas as doses

Results

A variável resultado principal foi eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 contra COVID-19 confirmado por NAAT (definido como um esfregaço NAAT positivo combinado com pelo menos um dos seguintes sintomas: febre ≥37,8 ° C, tosse, falta de ar ou anosmia ou ageusia. Todos os participantes receberam um número de telefone de emergência 24 horas para entrar em contato com o médico do estudo para relatar quaisquer doenças. Eventos adversos sérios foram registrados ao longo do estudo e revisados ​​em cada visita do estudo, com causalidade atribuída pelo investigador do centro. Os participantes aleatorizados que receberam pelo menos uma dose em todos os estudos são incluídos na análise de segurança. Cada estudo tinha de ter pelo menos cinco casos elegíveis para inclusão no outcome primário antes de ser incluído nas análises de eficácia. Nem COV001 nem COV005 atenderam a esses critérios e, portanto, não foram incluídos na avaliação de eficácia para esta análise interina. Espera-se que sejam incluídos nas avaliações de eficácia em análises futuras, uma vez que mais casos tenham ocorrido. A eficácia da vacina foi calculada como 1– risco relativo ajustado (ChAdOx1 nCoV-19 vs grupos de controle) calculado usando um modelo de regressão de Poisson com variância robusta. O modelo continha termos para estudo, grupo de tratamento e faixa etária (18–55, 56–69 e ≥70 anos) na randomização. A incidência cumulativa é apresentada usando o método Kaplan-Meier. A primeira análise provisória foi planeada para ser acionada quando pelo menos 53 casos em participantes que receberam duas vacinas de dose padrão (SD / SD) tivessem acumulado que atendessem à definição de desfecho primário mais de 14 dias após a segunda dose. Devido ao rápido aumento na incidência de COVID-19 no Reino Unido em outubro, dados de 98 casos estavam disponíveis para inclusão nas coortes SD / SD. A evidência de eficácia no momento da análise intermediária não foi considerada motivo para interromper os ensaios e todos os ensaios continuam a acumular dados adicionais que serão incluídos em análises futuras. Entre 23 de abril e 4 de novembro de 2020, 23.848 participantes foram inscritos e 11.636 participantes (7.548 no Reino Unido, 4.088 no Brasil) foram incluídos na análise de eficácia primária provisória. - participantes que receberam duas doses padrão, a eficácia da vacina foi de 62,1% (IC 95% 41,0-75,7 | 27 [0,6%] de 4440 no grupo ChAdOx1 nCoV-19 vs 71 [1 · 6% ] de 4455 no grupo de controle) - em participantes que receberam uma dose baixa seguida por uma dose padrão, eficácia foi de 90,0% (IC95% 67,4–97,0 | 3 [0,2%] de 1367 vs 30 [2,2%] de 1374;) - no global dos dois grupos a eficácia foi de 70,4% (IC 95,8% 54,8-80,6; 30 [0,5%] de 5807 vs 101 [1,7%] de 5829). Desde os 21 dias após a primeira dose, houve 10 casos hospitalizados por COVID-19, todos no braço de controle; dois foram classificados como COVID-19 grave, incluindo 1 óbito. Houve 74.341 pessoas-mês de acompanhamento de segurança (mediana de 3 · 4 meses, IQR 1 · 3-4 · 8): 175 eventos adversos graves ocorreram em 168 participantes, 84 eventos no grupo ChAdOx1 nCoV-19 e 91 no grupo o grupo de controle. Três eventos foram classificados como possivelmente relacionados a uma vacina: um no grupo ChAdOx1 nCoV-19, um no grupo de controle e um num participante que permanece mascarado para a alocação do grupo.

Abstract

Background A safe and efficacious vaccine against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), if deployed with high coverage, could contribute to the control of the COVID-19 pandemic. We evaluated the safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine in a pooled interim analysis of four trials. Methods This analysis includes data from four ongoing blinded, randomised, controlled trials done across the UK, Brazil, and South Africa. Participants aged 18 years and older were randomly assigned (1:1) to ChAdOx1 nCoV-19 vaccine or control (meningococcal group A, C, W, and Y conjugate vaccine or saline). Participants in the ChAdOx1 nCoV-19 group received two doses containing 5 × 1010 viral particles (standard dose; SD/SD cohort); a subset in the UK trial received a half dose as their first dose (low dose) and a standard dose as their second dose (LD/SD cohort). The primary efficacy analysis included symptomatic COVID-19 in seronegative participants with a nucleic acid amplification test-positive swab more than 14 days after a second dose of vaccine. Participants were analysed according to treatment received, with data cutoff on Nov 4, 2020. Vaccine efficacy was calculated as 1 - relative risk derived from a robust Poisson regression model adjusted for age. Studies are registered at ISRCTN89951424 and ClinicalTrials.gov, NCT04324606, NCT04400838, and NCT04444674. Findings Between April 23 and Nov 4, 2020, 23 848 participants were enrolled and 11 636 participants (7548 in the UK, 4088 in Brazil) were included in the interim primary efficacy analysis. In participants who received two standard doses, vaccine efficacy was 62·1% (95% CI 41·0–75·7; 27 [0·6%] of 4440 in the ChAdOx1 nCoV-19 group vs71 [1·6%] of 4455 in the control group) and in participants who received a low dose followed by a standard dose, efficacy was 90·0% (67·4–97·0; three [0·2%] of 1367 vs 30 [2·2%] of 1374; pinteraction=0·010). Overall vaccine efficacy across both groups was 70·4% (95·8% CI 54·8–80·6; 30 [0·5%] of 5807 vs 101 [1·7%] of 5829). From 21 days after the first dose, there were ten cases hospitalised for COVID-19, all in the control arm; two were classified as severe COVID-19, including one death. There were 74 341 person-months of safety follow-up (median 3·4 months, IQR 1·3–4·8): 175 severe adverse events occurred in 168 participants, 84 events in the ChAdOx1 nCoV-19 group and 91 in the control group. Three events were classified as possibly related to a vaccine: one in the ChAdOx1 nCoV-19 group, one in the control group, and one in a participant who remains masked to group allocation. Interpretation ChAdOx1 nCoV-19 has an acceptable safety profile and has been found to be efficacious against symptomatic COVID-19 in this interim analysis of ongoing clinical trials.