april 2019 • BMJ

Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials

Musso G., et al.

DOI: 10.1136/bmj.l1328

Content curated by:Clara Jasmins

Key message

Revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos aleatorizados. A conduta dos autores foi adequada, a maioria da evidência incluída neste estudo é de elevada qualidade, sendo o risco de viés baixo. Nos principais resultados houve maior diminuição da HbA1c e glicémia em jejum nos doente medicados com sotagliflozina. Por outro lado, em termos de segurança, apesar de menos episódios de hpoglicémia, a intervenção aumentou a probabilidade de cetoacidose, diarreia e infeções do trato genital. O seguimento curto (máx. 52 semanas) pode ter comprometido o acesso a outcomes de longa duração, como por exemplo a mortalidade por todas as causas.

Analysis

Population

Doentes com diabetes tipo 1 insulinotratados

Method

Intervenção: Administração de sotagliflozina em dose de 75, 200 ou 400mg/dia Comparador: administração de placebo Outcomes: Eficácia e segurança da sotagliflozina em adultos (Destacam-se os principais.) Eficácia: Primário - Variação HbA1c desde a baseline(follow-up de 4-52 semanas). Secundários - Variação da glicose em jejum; Variação da glicémia 2h-pós prandial; Outcomes não glicémicos: Variação do peso corporal, da pressão sistólica e diastólica, outcomes renais e variação dos lípidos. Medidas de segurança: episódios de hipoglicémia grave ou qualquer hipoglicémia, cetoacidose diabética, infeções do trato urinário, infeções do trato genital, outras infeções, sintomas gastrointestinais, eventos cardiovasculares major, amputações, fraturas ósseas e depleção de volume, eventos renais, mortalidade por todas as causas. Foi realizada uma pesquisa exaustiva de ensaios clínicos aleatorizados. A colheita e análise dos dados envolveu sempre pelo menos dois dos autores e um terceiro para resolver discrepâncias. Foi feita a análise do risco de viés dos estudos incluídos na revisão sistemática. Não houve doentes envolvidos na definição da pergunta de investigação, dos outcomes ou na interpretação e escrita dos resultados. Os artigos escolhidos, no geral apresentavam boa qualidade e a análise do risco de viés evidenciou baixo risco.

Results

Da pesquisa de 739 registos identificados, foram incluídos 6 ensaios clínicos aleatorizados (n=3238, duração 4-52 semanas). Eficácia: Variação média da HbA1c: diferença de médias −0.34%, (IC 95% −0.41% a −0.27%), I2=20% Variação da glicémia em jejum: −16.98 mg/dL, (IC 95% −22.09 a −11.86). Variação da glicémia 2h pós prandial −39.2 mg/dL, (IC 95%−50.4 a −28.1) Segurança: Variação dos episódios de hipoglicémia: -9.09 eventos por doente/ano (IC 95% -13.82 a -4.36) na apresentação ligeira-moderada. Na grave: RR 0.69 (IC 95% 0.49 a 0.98) Por outro lado, o fármaco levou a um aumento de cetoacidose (RR 3.93, IC 95%, 1.94 a 7.96) Infeções do trato genital: RR 3.12, (IC 95%, 2.14 a 4.54), diarreia 1.50, (IC 95% 1.08 a 2.10), e depleção de volume (2.19, IC 95% 1.10 a 4.36). Não houve diferença entre grupos relativamente à ocorrência de eventos cardiovasculares major e mortalidade por todas as causas. Como limitações os autores assumem que a qualidade da evidência encontrada para os outcomes eventos adversos cardiovasculares major e mortalidade por todas as causas é baixa. A duração dos estudos podem não ter sido suficiente para tirar conclusões robustas relativamente a outcomes de longo prazo.

Abstract

OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of dual sodium glucose cotransporter (SGLT) 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes mellitus. DESIGN: Meta-analysis of randomised controlled trials. DATA SOURCES: Medline; Cochrane Library; Embase; international meeting abstracts; international and national clinical trial registries; and websites of US, European, and Japanese regulatory authorities, up to 10 January 2019. ELEGIBILITY CRITERIA FOR SELECTING STUDIES: Randomised controlled trials evaluating the effect of sotagliflozin versus active comparators or placebo on glycaemic and non-glycaemic outcomes and on adverse events in type 1 diabetes in participants older than 18. Three reviewers extracted data for study characteristics, outcomes of interest, and risk of bias and summarised strength of evidence using the grading of recommendations assessment, development, and evaluation approach. Main outcomes were pooled using random effects models. RESULTS: Of 739 records identified, six randomised placebo controlled trials (n=3238, duration 4-52 weeks) were included. Sotagliflozin reduced levels of glycated haemoglobin (HbA1c; weighted mean difference −0.34% (95% confidence interval −0.41% to −0.27%), P<0.001); fasting plasma glucose (−16.98 mg/dL, −22.1 to −11.9; 1 mg/dL=0.0555 mmol/L) and two hour-postprandial plasma glucose (−39.2 mg/dL, −50.4 to −28.1); and daily total, basal, and bolus insulin dose (−8.99%, −10.93% to −7.05%; −8.03%, −10.14% to −5.93%; −9.14%, −12.17% to −6.12%; respectively). Sotagliflozin improved time in range (weighted mean difference 9.73%, 6.66% to 12.81%) and other continuous glucose monitoring parameters, and reduced body weight (−3.54%, −3.98% to −3.09%), systolic blood pressure (−3.85 mm Hg, −4.76 to −2.93), and albuminuria (albumin:creatinine ratio −14.57 mg/g, −26.87 to −2.28). Sotagliflozin reduced hypoglycaemia (weighted mean difference −9.09 events per patient year, −13.82 to −4.36) and severe hypoglycaemia (relative risk 0.69, 0.49 to 0.98). However, the drug increased the risk of ketoacidosis (relative risk 3.93, 1.94 to 7.96), genital tract infections (3.12, 2.14 to 4.54), diarrhoea (1.50, 1.08 to 2.10), and volume depletion events (2.19, 1.10 to 4.36). Initial HbA1c and basal insulin dose adjustment were associated with the risk of diabetic ketoacidosis. A sotagliflozin dose of 400 mg/day was associated with a greater improvement in most glycaemic and non-glycaemic outcomes than the 200 mg/day dose, without increasing the risk of adverse events. The quality of evidence was high to moderate for most outcomes, but low for major adverse cardiovascular events and all cause death. The relatively short duration of trials prevented assessment of long term outcomes. CONCLUSIONS: In type 1 diabetes, sotagliflozin improves glycaemic and non-glycaemic outcomes and reduces hypoglycaemia rate and severe hypoglycaemia. The risk of diabetic ketoacidosis could be minimised by appropriate patient selection and down-titration of the basal insulin dose.