september 2019 • JAMA

Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia

Alexander E., et al.

DOI: 10.1001/jama.2019.15468

Content curated by:David Rodrigues

Key message

O estudo LEAP 2 foi um ensaio clínico aleatorizado com um desenho de não inferioridade de fase 3 conduzido em 99 locais em 19 países que incluiu adultos com 18 anos ou mais com uma classe de risco II, III ou IV da Pneumonia Outcomes Research Team (PORT); pneumonia documentada radiograficamente; Doença aguda; 3 ou mais sintomas de PAC; e 2 ou mais anormalidades de sinais vitais. Os pacientes foram aleatorizados 1: 1 para receber lefamulina oral (600 mg a cada 12 horas por 5 dias; n = 370) ou moxifloxacina (400 mg a cada 24 horas por 7 dias; n = 368). O outcome primário da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA foi a resposta clínica precoce em 96 horas (dentro de uma janela de 24 horas) após a primeira dose de qualquer um dos medicamentos do estudo na população com intenção de tratar (ITT). Definiram “boa resposta” como estando vivo, evidencia melhora em 2 ou mais dos 4 sintomas de PAC, sem piora de quaisquer sintomas de PAC e não recebendo qualquer medicamento antibacteriano além dos que são objecto do estudo. Os outcomes co-primários da Agência Europeia de Medicamentos (outcomes secundários da FDA) foram a avaliação da resposta clínica do investigador no teste de cura (5-10 dias após a última dose) na população ITT modificada e na população clinicamente avaliável. A margem de não inferioridade foi de 10% para resposta clínica precoce e avaliação da resposta clínica pelo investigador. Resultados Entre 738 pacientes randomizados (idade média, 57,5 ​​anos; 351 mulheres [47,6%]; 360 tinham uma classe de risco PORT de III ou IV [48,8%]), 707 (95,8%) completaram o ensaio. As taxas de resposta clínica inicial foram de 90,8% com lefamulina e 90,8% com moxifloxacina (diferença, 0,1% [IC de 97,5% unilateral, -4,4% a ∞]). As taxas de avaliação do investigador sobre o sucesso da resposta clínica foram 87,5% com lefamulina e 89,1% com moxifloxacina na população ITT modificada (diferença, -1,6% [IC de 97,5% unilateral, -6,3% para ∞]) e 89,7% e 93,6% , respectivamente, na população clinicamente avaliável (diferença, –3,9% [IC de 97,5% unilateral, –8,2% para ∞]) no teste de cura. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentemente relatados foram gastrointestinais (diarreia: 45/368 [12,2%] no grupo da lefamulina e 4/368 [1,1%] no grupo da moxifloxacina; náuseas: 19/368 [5,2%] no grupo da lefamulina e 7 / 368 [1,9%] no grupo moxifloxacina). Conclui-se que entre os pacientes com PAC, a lefamulina oral de 5 dias foi não-inferior à moxifloxacina oral de 7 dias para resposta clínica precoce 96 horas após a primeira dose.

Abstract

Importance New antibacterials are needed to treat community-acquired bacterial pneumonia (CABP) because of growing antibacterial resistance and safety concerns with standard care. Objective To evaluate the efficacy and adverse events of a 5-day oral lefamulin regimen in patients with CABP. Design, Setting, and Participants A phase 3, noninferiority randomized clinical trial conducted at 99 sites in 19 countries that included adults aged 18 years or older with a Pneumonia Outcomes Research Team (PORT) risk class of II, III, or IV; radiographically documented pneumonia; acute illness; 3 or more CABP symptoms; and 2 or more vital sign abnormalities. The first patient visit was on August 30, 2016, and patients were followed up for 30 days; the final follow-up visit was on January 2, 2018. Interventions Patients were randomized 1:1 to receive oral lefamulin (600 mg every 12 hours for 5 days; n = 370) or moxifloxacin (400 mg every 24 hours for 7 days; n = 368). Main Outcomes and Measures The US Food and Drug Administration (FDA) primary end point was early clinical response at 96 hours (within a 24-hour window) after the first dose of either study drug in the intent-to-treat (ITT) population (all randomized patients). Responders were defined as alive, showing improvement in 2 or more of the 4 CABP symptoms, having no worsening of any CABP symptoms, and not receiving any nonstudy antibacterial drug for current CABP episode. The European Medicines Agency coprimary end points (FDA secondary end points) were investigator assessment of clinical response at test of cure (5-10 days after last dose) in the modified ITT population and in the clinically evaluable population. The noninferiority margin was 10% for early clinical response and investigator assessment of clinical response. Results Among 738 randomized patients (mean age, 57.5 years; 351 women [47.6%]; 360 had a PORT risk class of III or IV [48.8%]), 707 (95.8%) completed the trial. Early clinical response rates were 90.8% with lefamulin and 90.8% with moxifloxacin (difference, 0.1% [1-sided 97.5% CI, –4.4% to ∞]). Rates of investigator assessment of clinical response success were 87.5% with lefamulin and 89.1% with moxifloxacin in the modified ITT population (difference, –1.6% [1-sided 97.5% CI, –6.3% to ∞]) and 89.7% and 93.6%, respectively, in the clinically evaluable population (difference, –3.9% [1-sided 97.5% CI, –8.2% to ∞]) at test of cure. The most frequently reported treatment-emergent adverse events were gastrointestinal (diarrhea: 45/368 [12.2%] in lefamulin group and 4/368 [1.1%] in moxifloxacin group; nausea: 19/368 [5.2%] in lefamulin group and 7/368 [1.9%] in moxifloxacin group). Conclusions and Relevance Among patients with CABP, 5-day oral lefamulin was noninferior to 7-day oral moxifloxacin with respect to early clinical response at 96 hours after first dose.