august 2020 • NEJM

Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis

Hauser S., et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa1917246

Content curated by:David Rodrigues

Key message

Será que na população de doentes com esclerose múltipla (subtipos surto-remissão ou secundária progressiva) o tratamento com ofatumumab leva a menos recidivas anuais que o teriflunomide? Reportam resultados de 2 ensaios clinicos aleatorizados e metodologicamente adequados que revelam que após um acompanhamento médio de 1,6 anos, as taxas de recidiva anual nos doentes que receberam ofatumumab foram significativamente inferiores que o grupo teriflunomida em ambos os ensaios. No entanto, no outcome mais clínico, a incapacidade confirmada, não houve diferença entre grupos na análise conjunta dos dois ensaios. Ambos os grupos relatam altas taxas de efeitos adversos (>80%), a maior parte ligeiros, a maior parte infecções. 9.1% reportaram efeitos adversos sérios no grupo ofatumumab e 7,9% no grupo controlo. O ensaio não permite concluir sobre a eficácia frente a outros tratamentos para a esclerose multipla. Para alguns doentes o facto de ser um fármaco subcutâneo autadministrado pode oferecer vantagens.

Analysis

Population

Será que na população de doentes com esclerose múltipla (subtipos surto-remissão ou secundária progressiva) o tratamento com ofatumumab levas a menos recidivas anuais que o teriflunomide? Doentes com Esclerose Multipla com os seguintes critérios - 18 a 55 anos; diagnóstico de esclerose múltipla (de acordo com os critérios de McDonald revistos em 2010) na sua forma surto-remissão ou evolução secundária progressiva com atividade da doença (de acordo com os critérios de Lublin et al.); score da Escala Expandida de Status de Incapacidade (EDSS) de 0 a 5,5 ( variação de 0 a 10,0, com scores mais altos indicando maior incapacidade); pelo menos uma recidiva no ano antes, pelo menos duas recidivas nos 2 anos antes da triagem, ou pelo menos uma lesão detectada com o uso de contraste com gadolínio na imagem por ressonância magnética (RMN) no ano anterior à aleatorização; e uma condição neurologicamente estável por pelo menos 1 mês antes da aleatorização.

Method

Reportam 2 ensaios neste artigo. Follow-up - ASCLEPIOS I, the trial was completed by 89.5% of the patients in the ofatumumab group and by 81.4% of those in the teriflunomide group. In ASCLEPIOS II, the corresponding percentages were 82.5% and 82.1%

Results

946 doentes foram receberam ofatumumab e 936 receberam teriflunomide; O acompanhamento médio foi de 1,6 anos. As taxas de recidiva anula nos grupos de ofatumumab e teriflunomide foram 0,11 e 0,22, respectivamente, no ensaio 1 (diferença, -0,11; intervalo de confiança de 95% [IC], -0,16 a -0,06; P <0,001) e 0,10 e 0,25 no ensaio 2 (diferença, −0,15; IC de 95%, −0,20 a −0,09; P <0,001). As taxas de melhoria na incapacidade confirmada a 6 meses de ambos os ensaios foram 11,0% com ofatumumab e 8,1% com teriflunomide (HR 95% CI, 0,95 a 1,92; P = 0,09). O efeito do ofatumumab no agravamento da incapacidade confirmada foi consistente entre os dois ensaios, assim como a ausência de uma diferença significativa entre os grupos na melhoria da incapacidade confirmada. Ambos os grupos relatam altas taxas de efeitos adversos (>80%), a maior parte ligeiros, a maior parte infecções. 9.1% reportaram efeitos adversos sérios no grupo ofatumumab e 7,9% no grupo controlo. A maior parte dos efeitos adversos sérios foram ligeiros. O fármaco tem a vantagem de ser o primeiro auto-administrado (subcutâneo) mas o preço (83000$/ano) pode constituir um obstáculo na sua implementação imediata.

Abstract

BACKGROUND Ofatumumab, a subcutaneous anti-CD20 monoclonal antibody, selectively depletes B cells. Teriflunomide, an oral inhibitor of pyrimidine synthesis, reduces T-cell and B-cell activation. The relative effects of these two drugs in patients with multiple sclerosis are not known. METHODS In two double-blind, double-dummy, phase 3 trials, we randomly assigned patients with relapsing multiple sclerosis to receive subcutaneous ofatumumab (20 mg every 4 weeks after 20-mg loading doses at days 1, 7, and 14) or oral teriflunomide (14 mg daily) for up to 30 months. The primary end point was the annualized relapse rate. Secondary end points included disability worsening confirmed at 3 months or 6 months, disability improvement confirmed at 6 months, the number of gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted magnetic resonance imaging (MRI) scan, the annualized rate of new or enlarging lesions on T2-weighted MRI, serum neurofilament light chain levels at month 3, and change in brain volume. RESULTS Overall, 946 patients were assigned to receive ofatumumab and 936 to receive teriflunomide; the median follow-up was 1.6 years. The annualized relapse rates in the ofatumumab and teriflunomide groups were 0.11 and 0.22, respectively, in trial 1 (difference, -0.11; 95% confidence interval [CI], -0.16 to -0.06; P<0.001) and 0.10 and 0.25 in trial 2 (difference, -0.15; 95% CI, -0.20 to -0.09; P<0.001). In the pooled trials, the percentage of patients with disability worsening confirmed at 3 months was 10.9% with ofatumumab and 15.0% with teriflunomide (hazard ratio, 0.66; P = 0.002); the percentage with disability worsening confirmed at 6 months was 8.1% and 12.0%, respectively (hazard ratio, 0.68; P = 0.01); and the percentage with disability improvement confirmed at 6 months was 11.0% and 8.1% (hazard ratio, 1.35; P = 0.09). The number of gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted MRI scan, the annualized rate of lesions on T2-weighted MRI, and serum neurofilament light chain levels, but not the change in brain volume, were in the same direction as the primary end point. Injection-related reactions occurred in 20.2% in the ofatumumab group and in 15.0% in the teriflunomide group (placebo injections). Serious infections occurred in 2.5% and 1.8% of the patients in the respective groups. CONCLUSIONS Among patients with multiple sclerosis, ofatumumab was associated with lower annualized relapse rates than teriflunomide. (Funded by Novartis; ASCLEPIOS I and II ClinicalTrials.gov numbers, NCT02792218 and NCT02792231.).