october 2019 • NEJM

A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Donald P. Tashkin, Bartolome Celli, Stephen Senn, Deborah Burkhart, et al.

Content curated by:David Rodrigues

Key message

Este estudo avaliou os efeitos a longo prazo (4 anos) do tiotrópio em doentes com DPOC. Este estudo de referência revelou que em doentes com DPOC que eram permitidos usar qualquer medicação respiratória simultaneamente exceptuando outros anticolinérgicos: 1. O tiotrópio não reduziu a taxa média de declínio no volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), uma métrica comum da progressão da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). 2. O tiotrópio melhorou significativamente a qualidade de vida dos pacientes, o VEF1 médio e diminuiu a incidência de exacerbação da doença. O UPLIFT é considerado como um dos maiores estudos na literatura sobre DPOC. Os seus resultados levaram muitos clínicos a começar a prescrever tiotrópio para doentes com DPOC que apresentam exacerbações frequentes. Não foi de todo uma abordagem consensual pelo custo associado e por alguns potenciais viéses na execução do ensaio.

Analysis

Population

Pacientes com diagnóstico de DPOC, idade ≥40 anos, histórico de tabagismo> 10 maços / ano, VEF1 pós-broncodilatador ≤70% e VEF1 ≤70% da capacidade vital forçada (CVF) foram elegíveis para o estudo . Os critérios de exclusão incluíram histórico de asma, exacerbação da DPOC ou infecção pulmonar. Os investigadores aleatorizaram os pacientes para receber tiotrópio ou placebo.

Method

O UPLIFT foi um estudo aleatorizado, dupla-ocultação, de 4 anos, envolvendo 5993 pacientes recrutados em 490 centros em 37 países. Dos pacientes recrutados, apenas 3535 completaram o estudo apresentando portanto elevada taxa de drop-out aos 45 meses, particularmente no grupo placebo - 36% vs. 45% (HR 0.89; 95% CI 0.85-0.94; P<0.001).

Results

Todos os outros medicamentos respiratórios, exceto os anticolinérgicos inalatórios, foram permitidos. O objetivo primário foi a taxa de declínio no VEF1 médio antes e após a broncodilatação no dia 30. Os objetivos secundários incluem alterações na qualidade de vida (medida pelo Questionário Respiratório de St. George), exacerbações da DPOC e morte por qualquer causa. Os valores médios do VEF1 foram significativamente melhorados no grupo tiotrópio em todos os momentos comparados ao controle, embora o declínio médio no VEF1 não tenha sido significativamente diferente antes da broncodilatação (p = 0,95) ou após broncodilatação (p = 0,21). A incidência de exacerbação da DPOC diminuiu significativamente com o tratamento com tiotrópio em comparação com o placebo (HR 0,96, p <0,001), enquanto a diferença na qualidade de vida também favoreceu o tiotrópio (p <0,001). No entanto, a incidência de morte por qualquer causa não foi significativamente diferente entre os grupos (HR = 0,89, p = 0,09). O estudo apresentava uma alta proporção de homens (75%), o que limitou a generalização e a relação custo-benefício foi desfavorável para o tiotrópio, principalmente devido ao alto custo do medicamento. O financiamento do estudo esteve a cabo de duas companhias farmacêuticas e os autores listaram relações financeiras com as mesmas.

Abstract

BACKGROUND Previous studies showing that tiotropium improves multiple end points in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) led us to examine the long-term effects of tiotropium therapy. METHODS In this randomized, double-blind trial, we compared 4 years of therapy with either tiotropium or placebo in patients with COPD who were permitted to use all respiratory medications except inhaled anticholinergic drugs. The patients were at least 40 years of age, with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 70% or less after bronchodilation and a ratio of FEV1 to forced vital capacity (FVC) of 70% or less. Coprimary end points were the rate of decline in the mean FEV1 before and after bronchodilation beginning on day 30. Secondary end points included measures of FVC, changes in response on St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), exacerbations of COPD, and mortality. RESULTS Of a total of 5993 patients (mean age, 65±8 years) with a mean FEV1 of 1.32±0.44 liters after bronchodilation (48% of predicted value), we randomly assigned 2987 to the tiotropium group and 3006 to the placebo group. Mean absolute improvements in FEV1 in the tiotropium group were maintained throughout the trial (ranging from 87 to 103 ml before bronchodilation and from 47 to 65 ml after bronchodilation), as compared with the placebo group (P<0.001). After day 30, the differences between the two groups in the rate of decline in the mean FEV1 before and after bronchodilation were not significant. The mean absolute total score on the SGRQ was improved (lower) in the tiotropium group, as compared with the placebo group, at each time point throughout the 4-year period (ranging from 2.3 to 3.3 units, P<0.001). At 4 years and 30 days, tiotropium was associated with a reduction in the risks of exacerbations, related hospitalizations, and respiratory failure. CONCLUSIONS In patients with COPD, therapy with tiotropium was associated with improvements in lung function, quality of life, and exacerbations during a 4-year period but did not significantly reduce the rate of decline in FEV1.