june 2020 • medRxiv

Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19 – Preliminary Report

Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson, et al.

DOI: 10.1101/2020.06.22.20137273

Content curated by:David Silvério Rodrigues

Key message

Será que dexametasona 6 mg 1xdia até 10 dias vs cuidados habituais se relaciona com menor mortalidade aos 28 dias? Ensaio clínico aleatorizado que testa efeito da dexametasona na mortalidade a 28 dias em doentes hospitalizados por COVID19. Verificou-se um benefício associado à toma de dexametasona com redução da mortalidade aos 28 dias (21,6% vs 24,% - RR=0,83; IC95% (0,74 a 0,92) p<0,001 A análise de subgrupos revela maior benefício nos doentes ventilados que nos que necessitam de suporte respiratório com O2 e ausência de benefício nos que não necessitam de suporte respiratório. Há no entanto detalhes muito relevantes nessa análise com potenciais modificadores de efeito que sugerem que o timing de introdução dos corticóides e as características do doente podem ser fundamentais. Fica o convite a lerem a análise completa."

Analysis

Population

Doentes hospitalizados por COVID19 eram elegíveis. Atribuídos na proporção de 2: 1 para cuidados habituais ou para o cuidados habituais mais dexametasona 6 mg uma vez ao dia (oral ou intravenosa) até 10 dias (ou até a alta hospitalar, se mais cedo).

Method

2104 pacientes alocados aleatoriamente para receber dexametasona foram comparados com 4321 pacientes alocados simultaneamente para cuidados habituais.

Results

"No geral, 454 (21,6%) dos pacientes alocados ao grupo dexametasona e 1065 (24,6%) dos pacientes alocados a cuidados usuais morreram em 28 dias [RR] 0,83; intervalo de confiança de 95% [IC] 0,74 a 0,92; P <0,001 Subgrupos: as reduções relativas e absolutas da taxa de mortalidade variaram significativamente dependendo do nível de suporte respiratório na aleatorização (teste para tendência p <0,001): - dexametasona reduziu mortes em 1/3 nos pacientes que recebem ventilação mecânica invasiva (29,0% vs. 40,7%, RR 0,65 [IC 95% 0,51 a 0,82]; p <0,001), em 1/5 nos pacientes que recebem oxigénio sem ventilação mecânica (21,5% vs. 25,0%, RR 0,80 [IC 95% 0,70 a 0,92]; p = 0,002), mas não reduziu a mortalidade em pacientes que não recebem suporte respiratório na aleatorização (17,0% vs. 13,2%, RR 1,22 [IC 95% 0,93 a 1,61]; p = 0,14). Tentando entender os resultados pelos subgrupos existem alguns desafios (limitações de análises de subgrupo). Há desiquilibrios relevantes nos subgrupos: #1 o grupo mais severo é mais jovem (10 anos média), tem menos comorbilidades cardíacas (16% vs 34%) e pulmonares (11% vs 34%) - tabela S2. #2 tinha maior duração de doença: 13 dias desde o início dos síntomas no grupo ventilação VS 9 no grupo oxigénio VS 6 no grupo sem necessidade de suporte respiratório. Ambos os aspectos (idade-comorbilidades e tempo desde início de sintomas) podem potencialmente ser modificadores de efeito: #1 idade-comorbilidades pois o grupo em ventilação era mais jovem, logo com maior potencial imunomodulador e daí beneficiar mais de corticoides; por outro lado, o grupo sem suporte respiratório, ao ser mais velho e com mais comorbilidades cardíacas e pulmonares, pode sofrer de mais complicações (infecções, etc..) #2 maior duração da doença: estudos prévios mencionam que a COVID19 tem uma fase inicial de maior resposta imunitária (em que os corticóides podem ser contra-producentes) e uma fase posterior de maior resposta inflamatória (em que os corticóides são teoricamente mais úteis). Reforça a ideia que o timing de introdução e a selecção do doente em quem usar os corticoides é chave.

Abstract

Background: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is associated with diffuse lung damage. Corticosteroids may modulate immune-mediated lung injury and reducing progression to respiratory failure and death. Methods: The Randomised Evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY) trial is a randomized, controlled, open-label, adaptive, platform trial comparing a range of possible treatments with usual care in patients hospitalized with COVID-19. We report the preliminary results for the comparison of dexamethasone 6 mg given once daily for up to ten days vs. usual care alone. The primary outcome was 28-day mortality. Results: 2104 patients randomly allocated to receive dexamethasone were compared with 4321 patients concurrently allocated to usual care. Overall, 454 (21.6%) patients allocated dexamethasone and 1065 (24.6%) patients allocated usual care died within 28 days (age-adjusted rate ratio [RR] 0.83; 95% confidence interval [CI] 0.74 to 0.92; P<0.001). The proportional and absolute mortality rate reductions varied significantly depending on level of respiratory support at randomization (test for trend p<0.001): Dexamethasone reduced deaths by one-third in patients receiving invasive mechanical ventilation (29.0% vs. 40.7%, RR 0.65 [95% CI 0.51 to 0.82]; p<0.001), by one-fifth in patients receiving oxygen without invasive mechanical ventilation (21.5% vs. 25.0%, RR 0.80 [95% CI 0.70 to 0.92]; p=0.002), but did not reduce mortality in patients not receiving respiratory support at randomization (17.0% vs. 13.2%, RR 1.22 [95% CI 0.93 to 1.61]; p=0.14). Conclusions: In patients hospitalized with COVID-19, dexamethasone reduced 28-day mortality among those receiving invasive mechanical ventilation or oxygen at randomization, but not among patients not receiving respiratory support.