june 2020 • The New England Journal of Medicine

A Randomized Trial of Hidroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19

Boulware, David R., Pullen, Matthew F., Bangdiwala, Ananta S., et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2016638

Content curated by::Samuel Gomes

Key message

Numa população em que 75% tinham 50 anos ou menos, a hidroxicloroquina não se mostrou superior ao placebo na profilaxia até ao quarto dia após exposição de moderado e alto risco a doentes com Covid-19, mas a incidência de efeitos secundários (todos não graves) foi superior. O desenho do estudo (auto-reporte) e a diferença na adesão ao tratamento podem limitar a interpretação dos resultados.

Analysis

Population

Foram incluídas pessoas assintomáticas com exposição de risco moderado e elevado a doentes com Covid-19 confirmado, oriundas dos EUA e Canadá (Quebec, Manitoba e Alberta). Os critérios de exclusão incluíam estar hospitalizado, ter menos de 18 anos de idade, já estarem sob hidroxicloroquina ou cloroquina ou contra-indicações ao uso de hidroxicloroquina.A idade mediana dos participantes do estudo é de 40 anos (33 a 50 interquartil), dos quais 51.6% são mulheres e 66.4% são trabalhadores na área da saúde. 27.4% reportaram doenças crónicas, as mais prevalentes sendo a hipertensão (12.1%) e a asma (7.6%). Foram incluídas exposições a doentes com Covid-19 no domicílio e ocupacionais. A exposição de médio risco foi definida como aquela que ocorreu a menos de 6 pés (1.83m) por mais de 10 minutos usando mascara e a de alto risco aquela sob as mesmas condições, mas sem máscara. A intervenção consistiu na administração profilática de hidroxicloroquina (800mg, seguido de 600mg num período de 6 a 8 horas, seguido de 600mg diários durante 4 dias; de forma a atingir concentrações plasmáticas consideradas eficazes in vitro). O placebo consistiu em comprimidos de folato, semelhantes aos de hidroxicloroquina. O outcome primário foi a incidência de Covid-19, quer diagnosticada laboratorialmente quer por critérios clínicos.

Method

Os participantes foram recrutados através das redes sociais, o que pode introduzir algum viés de seleção para pessoas mais jovens e, consequentemente, com menos comorbilidade, por exemplo. A população em estudo foi dividida aleatoriamente em 2 grupos, relativamente homogéneos, sendo um submetido ao tratamento com hidroxicloroquina e outro ao placebo. Os comprimidos foram enviados aos participantes do estudo por correio pelas farmácias, de forma a que o inicio da profilaxia ocorresse nos primeiros 4 dias após exposição. A colheita de informação foi por auto-reporte dos participantes, através da resposta a questionários via email e o acompanhamento ocorreu ao longo de 14 dias. Apenas as farmácias não estavam em ocultação quanto à distribuição dos grupos, sendo que quer os investigadores quer os participantes o estavam. A determinação de doença em cada indivíduo implicava a confirmação por teste molecular ou, na sua impossibilidade, pela constelação sintomática, revista por 4 infeciologistas (em ocultação) e mediante consenso dos mesmos quanto ao cumprimento da definição de caso (segundo o U.S. Council of State and Territorial Epidemiologists). A não uniformização do método de diagnóstico introduz algum viés, apesar de não se terem verificado diferenças significativas entre os dois grupos quanto à proporção de cada método.

Results

O risco absoluto (RA) de desenvolver Covid-19 no grupo sob hidroxicloriquina foi de 11.8% e de 14.3% no grupo sob placebo, diferença que não se verificou estatisticamente significativa (p=0.35). A diferença de riscos foi -2.4% a favor do tratamento com hidroxicloroquina, mas com um intervalo de confiança que pode variar entre os -7% a favor da hidroxicloroquina no melhor cenário e os 2.2% contra a hidroxicloroquina no pior cenário. No decorrer do estudo verificou-se a ocorrência de 1 internamento em cada grupo e não se registou qualquer morte.A intensidade dos sintomas foi avaliada por uma escala de 0 a 10 (de intensidade crescente). A mediana no grupo de intervenção foi de 2.8 (1.6 a 5, interquartil) e no grupo controlo de 2.7 (1.4 a 4.8, interquartil).Quanto aos efeitos secundários da medicação, aferidos no último dia do regime terapêutico recomendado, foram reportados por 40.1% dos utentes do grupo de intervenção e por 16.8% no grupo de controlo, diferença estatisticamente significativa (P<0.001). Não se verificaram reações adversas graves e a maior parte dos efeitos secundários relatados foram gastrointestinais (para os grupos intervenção e controlo, respetivamente, náusea 22.9% e 7.7%; diarreia, desconforto abdominal ou vómitos em 23.2% e 4.3%).É importante referir ainda que a adesão ao tratamento foi diferente nos dois grupos, com 75.4% dos utentes no grupo de intervenção a afirmar cumprir com a totalidade do tratamento contra 82.6% no grupo de controlo. Para os dois grupos, a razão mais prevalente para o não cumprimento do regime proposto foram os efeitos secundários (N=17 no grupo de intervenção e N=8 no grupo controlo).Apesar de 10.7% dos participantes não terem cumprido os 14 dias de seguimento, foi feita uma análise de sensibilidade que concluiu não haver influência nos resultados do estudo.

Abstract

Coronavirus disease 2019 (Covid-19) occurs after exposure to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). For persons who are exposed, the standard of care is observation and quarantine. Whether hydroxychloroquine can prevent symptomatic infection after SARS-CoV-2 exposure is unknown.